导读：谁是糖尿病和脂肪肝的真正元凶？最新研究揭示，肝脏中的RNA去甲基化酶ALKBH5竟是调节血糖和血脂的“关键开关”。该酶通过两条独立通路，像“双保险”般维持代谢平衡。这项研究登上了《Science》期刊，为代谢疾病的治疗提供了全新的视角。

文章索引：
标题：Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling
发表期刊：Science
发表时间：2025年2月
作者团队：哈尔滨工业大学陈政研究员团队
影响因子：448
DOI：10.1126/science.adp4120

核心发现：
- 研究者通过定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，发现ALKBH5是一种与代谢相关的RNA结合蛋白（RBP）。在肥胖状态下，ALKBH5在肝脏中的表达上调，并在蛋白激酶A（PKA）的作用下发生Ser362位点磷酸化，促进其从细胞核转移至细胞质。

- ALKBH5缺失导致代谢失控。在小鼠体内敲除ALKBH5后，血糖水平飙升，同时出现脂肪肝，成为代谢紊乱的“模型”。
关键机制在于ALKBH5通过调控RNA上的“化学标签”（m6A修饰），影响代谢基因的表达。

通路一：抑制“血糖加速器”GCGR
- GCGR是胰高血糖素受体，活化后会大量产生葡萄糖。通过特异性敲除肝脏ALKBH5（HKO）或引入S362A突变的小鼠，研究团队发现血糖水平降低，这表明ALKBH5通过抑制GCGR信号有效抵抗高脂饮食诱发的高血糖和糖耐量异常。

通路二：阻断“脂肪合成开关”mTORC1
- mTORC1是脂质合成的核心信号通路，一旦亢奋，肝脏则会变成“储油罐”。ALKBH5通过直接结合Egfr基因内的增强子，提高其转录水平，以不依赖去甲基酶活性的方式激活EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路，推动脂质合成。敲除ALKBH5可通过抑制EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号减轻高脂饮食诱导的MAFLD和高脂血症。

双管齐下，互不干扰的通路独立性：
在ALKBH5-HKO肝脏中恢复GCGR表达能够改善血糖，但不影响脂质代谢。同时，恢复EGFR表达则会逆转EGFR-PI3K-AKT-mTORC1信号通路的抑制，导致甘油三酯、血清TAG、总胆固醇及ALT活性升高，但对糖代谢没有影响。

研究意义：
- 理论突破：首次揭示RNA的表观修饰（m6A）能够通过独立通路调控糖脂代谢，挑战传统观点。
- 临床潜力：ALKBH5有望成为治疗糖尿病和脂肪肝的新靶点，未来可能实现“一箭双雕”的药物开发！
- 治疗策略：针对GCGR（降糖）或mTORC1（减脂）进行单独用药，减少全身性副作用。

未来展望：
- 人类肝脏中的ALKBH5是否同样重要？
- 能否开发ALKBH5激活剂以逆转代谢紊乱？
- ALKBH5在肠道、脂肪等组织中是否也具备“隐藏技能”？

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