不朽情缘MG致力于深入探讨与骨髓增殖性肿瘤（MPNs）相关的最新研究进展。骨髓增殖性肿瘤是一类特征为成熟髓系细胞过度增生的克隆性造血干细胞疾病，主要由JAK2、CALR等基因突变引发JAK/STAT通路的异常激活。现有治疗方法（如羟基脲、芦可替尼）仅能缓解症状，无法根治恶性克隆，且常伴随耐药性和全身毒性等副作用。另一方面，复杂的骨髓微环境及药物靶向递送的障碍使得MPNs的治疗愈加困难。本文聚焦于近期在《Journal of Nanobiotechnology》上发表的研究，题为“USP5抑制作用于骨髓靶向工程化外泌体在骨髓增殖性肿瘤治疗中的应用”。

研究发现，去泛素化酶USP5在携带JAK2V617F突变的间充质干细胞（Mut-MSCs）中高表达，其通过抑制Caspase3介导的凋亡从而促进细胞的异常增殖，是MPNs进展的关键调控因子。为实现USP5抑制剂（USP5-IN-1）的靶向递送，该研究构建了一种共表达CXCR4和P-选择素靶向肽（PSN）的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP），深度探索其在提升MPNs治疗效果和减少脱靶效应方面的潜力。

在MPNs小鼠模型中的研究显示，USP5及其相关去泛素化酶对调整MSC增殖的影响显著。通过CD117磁珠分选，我们从正常小鼠和JAK2V617F突变小鼠的骨髓中提取MSCs的mRNA并进行了逆转录，QPCR结果表明相比于正常MSCs，Mut-MSCs中USP5和USP8的mRNA表达显著上调，而USP13、USP42和USP51的表达则显著下调。

Western blot实验进一步验证了这一结果，显示Mut-MSCs中USP5与USP8蛋白高表达，USP13、USP42与USP51则低表达，与早期观察的mRNA水平一致。此外，流式细胞术结果显示，敲低USP5或USP8能显著抑制Mut-MSCs增殖，提示USP5作为调控Mut-MSCs异常增殖的去泛素化酶是一个重要的治疗靶点。

荷载USP5抑制剂的工程化外泌体（USP5@Exosome-CP）的制备与特征分析结果表明，其可以通过CXCR4和P-选择素靶向肽实现骨髓的特异性递送。生物分布研究显示，USP5@Exosome-CP在MPN小鼠骨髓中显著富集，且与Mut-MSCs的共定位现象明显，证实了其作为靶向治疗的潜在应用。

在治疗效果上，MPN模型小鼠经过USP5@Exosome-CP的尾静脉注射后，显示出明显的肿瘤负荷降低和延长的生存期，表明该治疗方案具有良好的疗效及较低的全身毒性。这些结果不仅证实了USP5作为MPNs治疗靶点的价值，还为骨髓微环境的靶向治疗提供了崭新的策略。

总之，这一研究成果揭示了不朽情缘MG在癌症治疗中的潜在贡献，特别是针对骨髓增殖性肿瘤的创新治疗方案，期待其未来更广泛的临床应用。