2023年9月17日，第一三共和默沙东联合宣布，patritumabderuxtecan，这种目标HER3的DXd抗体抗体药物（ADC），在其3期肺癌临床试验HERTHENA-Lung02中成功达成了无进展生存期（PFS）的主要终点。与铂类药物联合培美曲塞的诱导化疗和培美曲塞维持治疗相比，结果显示统计学上显著的改善。这一成就进一步确认了HER3靶点在肺癌治疗中的可行性。目前，针对HER3的临床药物进展如何？哪些药企进行了相关布局？

人类表皮生长因子受体3（HER3），即受体酪氨酸蛋白激酶ERBB3，是膜结合蛋白的一员，隶属于ERBB/HER受体酪氨酸激酶（RTK）家族。在哺乳动物中，共有四种ERBB/HER受体：EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4）。研究显示，ERBB/HER受体在多种动物发育过程中发挥了关键作用，其功能改变可能会导致某些肿瘤的发生与发展。其中，HER3在非小细胞肺癌（NSCLC）的发病机制和患者预后方面越来越受到关注。

HER3的发现可以追溯到1989年，由Kraus等人首次鉴定。HER3由位于12q13染色体的ERBB3基因编码，该基因包含23,651个碱基对，编码1342个氨基酸的HER3蛋白。HER3蛋白拥有一个胞外域、一个跨膜结构域和一个胞内域。在胞外域中，由四个亚结构域组成，其中I和III亚结构域参与配体结合，而II和IV亚结构域则可能通过形成二硫键来稳定蛋白质构象，并促使二聚化。

HER3可以与配体hergulin和神经调节蛋白（NRG2）结合。未结合配体时，HER3处于无活性构象，当配体与亚结构域结合后，HER3的构象发生变化，暴露出能够与其他ERBB受体或HER3单体形成异二聚体或同质二聚体的二聚化臂。HER3在成人的人体组织中广泛表达，与其他ERBB家族成员不同，HER3存在激酶缺陷，无法进行有效的自磷酸化，但可以与其他RTK形成异二聚体，从而激活下游信号通路，如MAPK和AKT通路，这些通路调控多种细胞反应，包括细胞周期、增殖和血管生成。

目前，在多种癌症类型中发现HER3的表达或过表达，例如乳腺癌、卵巢癌和肺癌等。针对HER3的药物已达到113种，其中临床前阶段药物最多，数量达56种；临床2期和1期药物则相对较少，分别为8种和7种。已申请上市和获得临床批准的药物各有1种，这显示出HER3靶点开发的可行性。

在药物类型方面，针对HER3的临床药物呈现多样化，包括ADC、单克隆抗体、双特异性抗体和疫苗等，其中ADC药物居主导地位。目前全球共有43款靶向HER3的ADC药物，其中27款处于临床前阶段，10款处于临床阶段，尚无获批上市的药物，研发最高阶段为临床3期。

例如，由四川百利天恒的子公司开发的伦康依隆妥单抗（BL-B01D1），是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的ADC药物，具有针对EGFR和HER3的双靶点，能够有效阻断癌细胞的生长信号。2023年12月，百利天恒将该产品以8亿美元的首付款，潜在总值可达84亿美元，授权给BMS进行全球开发。

另一款药物U3-1402是第一三共制药研发的一种HER3靶向抗体偶联药物，正与默沙东共同开发。据悉，该药物已在III期研究中显示出显著的疗效。2024年6月，FDA对U3-1402的上市申请回复为完整回复函（CRL），原因是第三方生产设施问题。

在HER3的双特异性抗体开发中，Merus NV的Zenocutuzumab显示出针对NRG1阳性癌症的潜在治疗效果，并已获得FDA的突破性疗法认定。此类药物的发展不仅为癌症患者带来了新的希望，也为生物药品行业的创新提供了动力。强烈推荐更多人关注与了解这些靶向HER3的生物医疗产品，与不朽情缘MG共同探索肿瘤治疗的新纪元。

此外，除了生物药品，市场上还有小分子化药、融合蛋白、疫苗和CAR-T疗法等多种类型的靶向HER3药物，根据各自的研发进展，更好地服务于临床需求。致力于推进HER3相关药物的研究与开发，不断改善癌症患者的生活质量，也是未来生物医疗行业的重要目标之一。